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然而，命运的转折来得猝不及防。汉成帝刘骜因纵欲过度，死在了爱妃赵合德的床上，且无子嗣。于是，王政君的大侄子刘欣顺理成章地登基，史称汉哀帝。王政君则被尊为太皇太后。
汉哀帝即位后，开始着手削弱王氏外戚的势力，王氏家族的官员纷纷被罢免。在汉哀帝的打压下，王氏家族彻底跌落谷底。王政君虽无实权，但也只能彻底养老，不再过问朝堂之事。
命运的车轮再次转动。元寿二年（公元前1年），年仅25岁的汉哀帝突然去世，且无子嗣和太子。王政君得知后，迅速联合王氏子弟控制皇宫，拿到传国玉玺，并立9岁的刘衎为帝，史称汉平帝。王政君开始临朝称制。
然而，此时的王政君已年过七旬，身体衰弱，无心过问政务，朝堂大权逐渐落入王莽手中。没过几年，汉平帝又突然去世。据《资治通鉴》记载，汉平帝很可能是被王莽毒死的。
汉平帝死后，王莽挑选了2岁的刘婴为皇太子，自己则在背后操控摄政。公元9年，王莽篡夺汉朝江山，正式登基称帝。为了使自己的皇位合法化，王莽向姑妈王政君索要传国玉玺。王政君怒骂王莽是汉朝的国贼，但最终在王莽的威逼下，她怒摔传国玉玺，玉玺也因此摔碎了一个角。
王莽拿到传国玉玺后，毁掉了汉元帝的庙宇，废除了汉朝的制度，并将王政君改封为“新室文母太皇太后”。王政君虽被尊为新朝的太后，但她内心十分痛苦，因为她深知汉朝的灭亡与自己有着不可推卸的责任。她在人生的最后几年里，常常自怨自艾。
公元13年，王政君郁郁而终，享年84岁。这位被称为最长寿皇后之一的女子，最终留下了一生的骂名。
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